Un panel de 500 gènes

L’Oncomine Comprehensive Assay Plus de ThermoFisher est un test de séquençage de nouvelle génération (NGS) qui permet un profilage génomique large d’échantillons de tumeurs à partir de tissus fixés et inclus en paraffine.

Après le séquençage, un logiciel est utilisé pour déterminer les variants génomiques, y compris les mutations (SNV), les petites insertions et délétions (INDEL), les altérations du nombre de copies (CNV), les fusions, l’instabilité des microsatellites (MSI), la charge mutationnelle tumorale (TMB) et le statut de déficit de recombinaison homologue (HRD).

MSI & TMB pour l’immunothérapie

Les immunothérapies anticancéreuses ont le potentiel de traiter le cancer en exploitant la puissance de notre propre système immunitaire; cependant, toutes les immunothérapies anticancéreuses ne fonctionnent pas pour tous les patients.

La capacité de prédire qui est le plus susceptible de répondre aux immunothérapies anticancéreuses pourrait permettre d’économiser des coûts importants et un temps précieux.

La charge mutationnelle tumorale (TMB) et l’instabilité des microsatellites (MSI) sont des signatures génomiques importantes à ajouter au test PD-L1 standard effectué par immunohistochimie, car elles peuvent aider à identifier davantage de patients pour lesquels l’immunothérapie pourrait être une option.

Le MSI est une signature génomique qui indique une déficience dans le système de réparation des mésappariements, ce qui va entraîner une fréquence anormalement élevée de mutations génétiques.
Le TMB est une signature génomique qui quantifie la fréquence des mutations somatiques dans le tissu tumoral d’un patient.

Un statut MSI et/ou un TMB élevé sont corrélés à une expression de néo-antigènes plus élevée, ce qui pourrait aider le système immunitaire à mieux reconnaître les tumeurs.

Score HRD

Les tumeurs présentant une altération de la voie de réparation de recombinaison homologue (HRR), ou voie BRCA, ont une sensibilité accrue aux thérapeutiques qui génèrent des cassures de l’ADN.

Les inhibiteurs de PARP dans ces cellules tumorales BRCA-déficientes génèrent des cassures simple-brins non réparées, entraînant une accumulation de cassures double-brins.

Ainsi, le dysfonctionnement par mutation/délétion de BRCA1 ou de BRCA2 peut fortement sensibiliser les cellules tumorales aux inhibiteurs de PARP.

Plusieurs études ont montré que les tumeurs présentant des mutations dans d’autres gènes de réparation de recombinaison homologue (ATM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L) pourraient également répondre favorablement aux inhibiteurs de PARP.

Des études récentes ont démontré que le score de déficit de réparation homologue (HRD) grâce à la mesure de l’instabilité génomique pourrait être un marqueur utile pour la réponse aux inhibiteurs de PARP.

Le score HRD est basé sur l’évaluation de 3 formes d’instabilité génomique (GIS): la perte d’hétérozygotie (LOH, loss of heterozygosity), le déséquilibre allélique dans les régions subtélomériques (TAI, telomeric-allelic imbalance) et les translocations interchromosomiques (LST, large-scale state transitions).

Ces 3 paramètres se sont avérés être indépendamment associés à un déficit de réparation homologue, mais la combinaison des trois scores permet la prédiction la plus robuste. Un statut HRD positif est déterminé par la présence d’une mutation oncogénique dans BRCA1 ou BRCA2 et/ou par un score d’instabilité génomique (LOH + TAI + LST) ≥ 42.

Ce seuil, préconisé par Myriad, a été évalué positivement dans plusieurs essais cliniques.

LabNEWS Aurigen - Séquençage de nouvelle génération (NGS)